Една интересна хипотеза...


Имунобиология на ендометриозата


Immunobiology of endometriosis – D.Lebovitz, Mueller M., Taylor R., University of Michigan, Ann Arbor, University of California, San Francisco;
Fertility and Sterility, January 2001


Ендометриозата е гинекологично заболяване, което засяга повече от 10% от жените в репродуктивна възраст. Съпровожда се с тазова болка и намален фертилитет, който се проявява и при прилагане на технологиите на асистираната репродукция. Съвременната медицина може да предложи терапия, облекчаваща симптомите само временно. Изясняването на патофизиологията на ендометриозата може да доведе до по-ефективното лечение на това инвалидизиращо заболяване.

Имплантация на ендометриалните фрагменти
Съществуват различни хипотези за възникване на заболяването. Според авторите най-голямо потвърждение понастоящем има теорията на Сампсън (1927 г.) за ретроградната менструация и разсейването на жизнеспособни клетки из перитонеалната кухина. Доказано е, че при 90% от жените се среща ретроградна меструация. В здравия организъм ендометриалните клетки се елиминират от NK-клетките, щом попаднат в перитонеалната кухина. Изследванията сочат, че в перитонеалната течност у жени с ендометриоза NK-клетките имат понижена активност и цитотоксичност към автоложни ендометриални клетки, както и повишена супресорна активност.

За имплантиране на ендометриалните клетки важно място заемат адхезионните молекули и рецепторите за тях. Такъв адхезионен протеин е ICAM-1 (intercellular adhesion molecule). ICAM-1 е корецептор на мембранния белтък интегрин, който се експресира от имунните клетки. При ендометриозата стромалните клетки са в по-голям брой, отколкото са стромалните клетки в нормалния ендометриум. Те произвеждат по-големи количества от разтворимата форма на ICAM-1 (sICAM-1), който се свързва с левкоцитите и по този начин спира участието им в хомо- и хетеротипни междуклетъчни взаимодействия. Микродефекти на перитонеалната повърхност пък позволяват контакт на ендометриалните клетки със субмезотелния матрикс. С такива дефекти могат да бъдат обяснени случаите на субперитонеално разрастване.

Друго проявление на нарушения имунен надзор е индуцираната апоптоза на имунните клетки. Така например в системата Fas-FasL (Fas – Fas-лиганд) клетките, експресиращи FasL индуцират апоптоза у тези, които носят Fas-повърхностния протеин. В среда, съдържаща макрофаги, стромалните ендометриозни клетки експресират FasL. Fas-повърхностния протеин пък носят клетките на имунната система. С други думи, при ендометриоза перитонеалните макрофаги може би стимулират апоптозата на имунните клетки и улесняват създаването на ендометриозни огнища.

Хуморален имунитет – автоимунни явления

Според авторите нарушения в хуморалния имунитет също играят роля в патогенезата на заболяването. Обсъжда се патологична активация на В-клетките и вероятното съществуване на анти-ендометриални антитела.

Клетъчен имунитет

В перитонеалната течност на жените с ендометриоза е открит по-голям брой макрофаги и лимфоцити, повече Т-клетки в напредналите стадии, както и понижена активност на NK-клетките. В самата ендометриозна тъкан също се наблюдават множество имунни клетки.
Цитокините са ключовите медиатори в междуклетъчната комуникация в рамките на имунната система. Те са гликопротеини, които действат предимно по апокринен и паракринен път. В статията се разглежда действието на някои от тях – RANTES (regulated on activation, normal T-cell expressed and secreted), системата на интерлевкин-1 (IL-1), IL-6, тумор-некротизиращия фактор a (TNFa ).

Цитокинът RANTES е мощен атрактант за моноцитите и Т-клетките на паметта. Секретира се от кръвните клетки, както и от някои епителни и мезенхимни клетки. Участва в остри и хронични възпалителни реакции. В нормалния ендометриум RANTES се секретира от стромалните клетки след индукция от TNFa и IFNg . В ендометриозните огнища RANTES се секретира в по-голямо количество, тъй като IL-1b е промотор на гена за RANTES. Активира се следната верига:

активирани макрофаги => IL-1b => RANTES => хемотаксис на моноцити.

IL-1 отговаря за активацията на Т-клетките и за диференциацията на В-клетките. В системата IL-1 се включват рецепторните агонисти IL-1a и IL-1b , които имат сходна активност. Съществува и рецепторен антагонист (IL-1ra), който блокира свързването им с рецептора за IL-1 тип I. Действието на IL-1b е многопосочно. От една страна, той повишава продукцията на RANTES. От друга, индуцира производството на ангиогенните фактори VEGF (vascular endothelial growth factor) и IL-6 от стромалните ендометриозни клетки. От трета страна, произвежданият главно от макрофагите IL-1b повишава и производството на sICAM-1.

IL-6 е друг цитокин, който отговаря за активацията на Т-клетките и диференциацията на В-клетките. Продуцира се от голям брой клетки: моноцити, макрофаги, фибробласти, ендотелни клетки, съдови гладкомускулни клетки, както и от органи като хипофизата и панкреаса. Ендометриалните стромални и епителни клетки го произвеждат в резултат на индукция от IL-1a или b , TNFa , PGDF, IFNg . Предполага се, че регулира взаимодействията между стромалните и епителните клетки. Съществуват различия в секрецията му през различните фази от менструалния цикъл.

Тъй като естрогените водят до пролиферацията на епителните ендометриални клетки се предполага, че този ефект на естрогените се причинява чрез ограничаването на синтеза на инхибитори на епителния растеж като IL-6. Тази хипотеза се подкрепя от литературата. Съществуват данни, макар и противоречиви, че ендометриозните огнища са резистентни на действието на IL-6 поради намаления брой рецептори за този цитокин.

Семейството на тумор-некротизиращите фактори включва TNFa , произвеждан от неутрофилите, активираните лимфоцити, макрофагите, NK и други клетки, както и TNFb , който се секретира само от лимфоцитите. Тези цитокини инициират каскадата от лимфокини и други субстанции, участващи във възпалителния процес. TNFa се произвежда и от ендометриалните епителни клетки, най-вече в секреторната фаза, както и от стромалните клетки, но най-много в пролиферативната фаза. TNFa повишава продукцията на простагландини от ендометриалните клетки и засилва прикрепянето на стромалните ендометриозни клетки към мезенхимните клетки. В перитонеалната течност в случаи с ендометриоза е открита по-висока концентрация на TNFa . Произходът му засега остава неизяснен.

Участието на растежните фактори е представено от VEGF. Той е един от най-мощните специфични ангиогенни фактори. Негови промотори са естрогените наред с други стимули – хипоксия, IL-1b , PDGF, TGFb , EGF, PGE2. Индуцираната от VEGF ангиогенеза стимулира прорастването на ендометриума след менструация. VEGF повишава микроваскуларния пермеабилитет и стимулира образуването на матрикса, върху който мигрират и пролиферират ендотелните клетки. VEGF се експресира в ендометриозните лезии, особено в хеморагичните червени имплантати. В перитонеалната течност също се открива повишено количество разтворим VEGF, произведен от ендометриозните огнища и активираните макрофаги.

Противовъзпалителни медикаменти в лечението на ендометриозата
Обсъжда се ефектът на различни противовъзпалителни средства върху ендометриозата. Цикло-оксигеназните инхибитори доказано облекчават болката и дисменореята, които съпътстват това заболяване. Андрогенът даназол, който често се използва за лечение на ендометриозата, има доказани in vitro имуносупресорни ефекти. Правят се опити и с фосфодиестеразния инхибитор пентоксифилин.

В заключение авторите предлагат нова класификация на ендометриозата, която да включва и имунологичните находки.